La terapia con células CAR-T es uno de los avances más destacados en el tratamiento del cáncer en los últimos años. Frente a tratamientos clásicos como la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia, la investigación oncológica ha incorporado terapias cada vez más dirigidas. Entre ellas, la inmunoterapia ha abierto una vía especialmente relevante: aprovechar la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y combatir células tumorales.
Las células CAR-T representan una de las aplicaciones más innovadoras de esta estrategia. Se basan en modificar linfocitos T mediante ingeniería genética para que puedan identificar señales específicas en células cancerosas y activar una respuesta contra ellas.
Su desarrollo muestra cómo la biotecnología, la inmunología y la medicina personalizada están abriendo nuevas posibilidades en el tratamiento y la investigación del cáncer.
¿Qué son las células CAR-T?
Las células CAR-T son linfocitos T modificados para reconocer y atacar células cancerosas. El término CAR-T procede de chimeric antigen receptor T cell, que puede traducirse como célula T con receptor antigénico quimérico. En la práctica, significa que al linfocito T se le incorpora un receptor diseñado en laboratorio para reforzar su capacidad de reconocimiento frente a determinadas células tumorales.
Los linfocitos T forman parte del sistema inmunitario y actúan como una de sus principales líneas de defensa: ayudan a identificar células anómalas, infectadas o extrañas para que el organismo pueda eliminarlas.
¿Por qué es necesario modificar el linfocito T?
Las células cancerosas pueden presentar señales específicas en su superficie. Algunas de esas señales se llaman antígenos y pueden servir para que el sistema inmunitario las reconozca.
El problema es que, en algunos casos, los linfocitos T no identifican bien esas señales o no consiguen activar una respuesta suficiente contra el tumor. La terapia CAR-T busca mejorar esa capacidad: modifica el linfocito T para que incorpore un receptor CAR, preparado para reconocer un antígeno concreto de la célula cancerosa.
De esta forma, la célula CAR-T no actúa de manera general, sino dirigida. Está diseñada para reconocer una señal específica del tumor y activar una respuesta frente a las células que presentan esa señal.
Por eso, las células CAR-T no son un medicamento convencional. Son células vivas modificadas mediante ingeniería genética para actuar frente a una señal tumoral concreta. En pocas palabras, una célula CAR-T es un linfocito T reprogramado para reconocer mejor el cáncer y responder frente a él.
¿Cómo funciona el tratamiento con células CAR-T contra el cáncer?
El tratamiento con células CAR-T no consiste en administrar una molécula ya preparada, como ocurre con muchos fármacos convencionales. Su base es diferente: parte de células del propio sistema inmunitario del paciente, que se extraen, se modifican en el laboratorio y se reintroducen en el organismo para que puedan reconocer mejor determinadas células tumorales.
Por eso se habla a menudo de una terapia celular “viva”. Las células no actúan solo como un vehículo, sino como el elemento activo del tratamiento. Una vez modificadas, las células CAR-T incorporan un receptor diseñado para identificar una señal concreta en la superficie de las células cancerosas y activar una respuesta inmunitaria frente a ellas.
Por ello, el tratamiento con células CAR-T requiere un proceso coordinado en varias fases, que combina trabajo clínico y desarrollo biotecnológico especializado.
Máster en Biotecnología Avanzada
Extracción de linfocitos T del paciente
El primer paso consiste en obtener linfocitos T del paciente. Estas células forman parte del sistema inmunitario y son esenciales para reconocer y eliminar células anómalas, por lo que se utilizan como punto de partida del tratamiento.
Para conseguirlas, se extrae una muestra de sangre y se separan los linfocitos T del resto de componentes sanguíneos. A partir de ese momento, las células seleccionadas pasan a un proceso de preparación en laboratorio, donde serán modificadas para incorporar el receptor CAR.
Modificación genética de los linfocitos T
Una vez separados, los linfocitos T se modifican en el laboratorio mediante técnicas de ingeniería genética. El objetivo es que estas células incorporen el receptor CAR, una estructura diseñada para reconocer una señal concreta presente en determinadas células cancerosas.
Para introducir esa información genética en el linfocito T, se suelen utilizar vectores, como virus inactivados, que actúan como vehículo para llevar las instrucciones necesarias hasta la célula. De este modo, el linfocito T empieza a producir el receptor CAR en su superficie.
Esta modificación es la que transforma un linfocito T convencional en una célula CAR-T. A partir de ese momento, la célula conserva su capacidad inmunitaria, pero cuenta con una herramienta adicional para identificar mejor a las células tumorales frente a las que ha sido diseñada.
Expansión de las células CAR-T en laboratorio
Después de la modificación genética, las células CAR-T se cultivan en el laboratorio para aumentar su número. Este paso es necesario porque el tratamiento requiere una cantidad suficiente de células modificadas para que puedan ejercer su acción una vez administradas al paciente.
Durante esta fase, las células se mantienen en condiciones controladas y se estimula su multiplicación. El objetivo es obtener una población amplia de linfocitos T que ya expresan el receptor CAR y que, por tanto, están preparados para reconocer la señal tumoral frente a la que han sido diseñados.
Antes de su administración, estas células pasan por controles específicos para comprobar que cumplen los requisitos necesarios de calidad, viabilidad y seguridad. Así, la expansión en laboratorio no solo permite multiplicar las células CAR-T, sino también preparar un producto celular adecuado para su uso terapéutico.
Quimioterapia linfodepletora antes de la infusión
Antes de administrar las células CAR-T, el paciente suele recibir un tratamiento previo de quimioterapia linfodepletora. Su objetivo no es actuar directamente como tratamiento principal contra el cáncer, sino preparar el organismo para favorecer la actividad de las células modificadas.
Esta quimioterapia reduce temporalmente parte de los linfocitos presentes en el cuerpo. De este modo, se crea un entorno más favorable para que las células CAR-T puedan expandirse, mantenerse activas y ejercer su función una vez introducidas en el paciente.
Aunque es una fase previa, resulta importante dentro del proceso. La terapia CAR-T no depende solo de la modificación de las células en el laboratorio, sino también de que el organismo esté preparado para recibirlas y permitir que desarrollen su acción antitumoral.
Administración de las células CAR-T
Una vez preparadas y tras la fase previa de acondicionamiento, las células CAR-T se administran de nuevo al paciente mediante una infusión intravenosa. En ese momento, las células modificadas vuelven al organismo con el receptor CAR incorporado en su superficie.
A partir de la infusión, las células CAR-T pueden circular por el cuerpo, reconocer las células cancerosas que presentan el antígeno frente al que han sido diseñadas y activar una respuesta inmunitaria contra ellas.
Esta fase requiere control clínico especializado, ya que la actividad de las células CAR-T puede producir una respuesta intensa del sistema inmunitario. Por eso, después de la administración, el paciente debe permanecer bajo seguimiento para valorar la evolución del tratamiento y detectar posibles efectos secundarios.
Reconocimiento y ataque de las células cancerosas
Tras la infusión, las células CAR-T circulan por el organismo y buscan las células que presentan el antígeno para el que han sido diseñadas. Cuando el receptor CAR reconoce esa señal en la superficie de una célula cancerosa, la célula CAR-T se activa.
A partir de esa activación, el linfocito T modificado puede atacar la célula tumoral y contribuir a su destrucción. Al mismo tiempo, las células CAR-T pueden multiplicarse dentro del organismo, lo que ayuda a ampliar la respuesta inmunitaria frente al cáncer.
Este mecanismo explica por qué la terapia CAR-T se considera un tratamiento dirigido: no actúa de forma indiscriminada, sino que se orienta hacia células que presentan una señal concreta. Aun así, esta respuesta debe controlarse de cerca, porque una activación intensa del sistema inmunitario también puede provocar efectos secundarios relevantes.
Para qué tipos de cáncer se usa la terapia celular CAR-T
La terapia celular CAR-T se ha desarrollado principalmente en cánceres hematológicos, es decir, enfermedades que afectan a la sangre, la médula ósea o el sistema linfático.
En este grupo se incluyen algunos tipos de leucemia, linfoma y mieloma múltiple, donde la investigación ha avanzado gracias a la identificación de antígenos que pueden ser reconocidos por receptores CAR diseñados en laboratorio.
- Terapia CAR-T en linfoma: se ha estudiado y aplicado en linfomas avanzados, especialmente en linfomas de células B. En estos casos, muchas terapias CAR-T se han diseñado para reconocer antígenos presentes en este tipo de células tumorales, como CD19.
- Terapia CAR-T en leucemia: una de sus aplicaciones más relevantes se encuentra en la leucemia linfoblástica aguda, especialmente en pacientes que han recaído o no han respondido a tratamientos previos. En los estudios recogidos por Franceschi, las terapias dirigidas contra CD19 mostraron respuestas destacadas en pacientes jóvenes con esta enfermedad.
- Terapia CAR-T en mieloma múltiple: también se han investigado terapias CAR-T dirigidas frente a antígenos asociados al mieloma múltiple, como BCMA. Según el artículo de Franceschi, en ensayos clínicos preliminares con pacientes con mieloma múltiple avanzado se observaron remisiones completas en más de la mitad de los casos estudiados.
En el caso de los tumores sólidos, la aplicación de la terapia CAR-T sigue presentando mayores dificultades, lo que supone uno de los principales retos futuros en el desarrollo de esta tecnología.
Posibles efectos secundarios de la terapia CAR-T
Aunque la terapia CAR-T ha mostrado resultados relevantes en determinados cánceres hematológicos, también puede producir efectos secundarios importantes. Esto se debe a que no es un tratamiento pasivo: las células modificadas pueden activarse, multiplicarse y desencadenar una respuesta inmunitaria intensa dentro del organismo.
Por este motivo, la administración de células CAR-T requiere seguimiento clínico especializado. Algunos efectos adversos pueden aparecer en los primeros días tras la infusión, mientras que otros pueden prolongarse o detectarse durante el seguimiento posterior.
Entre los efectos secundarios más relevantes se encuentran:
Síndrome de liberación de citocinas
Es uno de los efectos adversos más característicos de la terapia CAR-T. Se produce cuando la activación de las células inmunitarias libera grandes cantidades de citocinas, moléculas que participan en la comunicación del sistema inmunitario. En los casos más graves, puede afectar al funcionamiento de distintos órganos.
Puede manifestarse con síntomas como:
- Fiebre alta.
- Cansancio intenso.
- Malestar general.
- Dolor muscular.
- Dolor de cabeza.
- Náuseas.
- Bajada de la presión arterial.
- Dificultad para respirar.
Neurotoxicidad o ICANS
Algunas personas pueden presentar alteraciones neurológicas después del tratamiento. La intensidad puede variar y requiere vigilancia estrecha, especialmente en los días posteriores a la infusión.
Puede manifestarse con síntomas como:
- Dolor de cabeza.
- Confusión o desorientación.
- Dificultad para hablar o comprender.
- Temblores.
- Somnolencia.
- Disminución del nivel de conciencia.
- Convulsiones.
Aplasia de células B
En algunas terapias CAR-T dirigidas contra CD19, las células modificadas pueden destruir también linfocitos B normales, ya que estos expresan el mismo antígeno que algunas células tumorales. Esto puede reducir la producción de anticuerpos y aumentar la vulnerabilidad frente a infecciones, por lo que algunos pacientes pueden necesitar tratamiento de apoyo con inmunoglobulinas.
Puede manifestarse de forma indirecta a través de:
- Infecciones recurrentes.
- Infecciones respiratorias.
- Fiebre asociada a procesos infecciosos.
- Mayor dificultad para responder frente a algunos patógenos.
- Necesidad de seguimiento de los niveles de inmunoglobulinas.
Infecciones
La terapia CAR-T y los tratamientos previos que la acompañan pueden debilitar temporalmente las defensas. Esto puede aumentar el riesgo de infecciones, especialmente en pacientes con recuentos bajos de células sanguíneas o con una recuperación inmunitaria más lenta.
Pueden aparecer señales como:
- Fiebre.
- Malestar intenso.
- Debilidad.
- Escalofríos.
- Síntomas compatibles con infección que requieran valoración médica.
Alteraciones en las células sanguíneas
Algunos pacientes pueden presentar disminución de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. Estas alteraciones pueden favorecer distintas complicaciones.
Pueden asociarse a:
- Mayor riesgo de infecciones.
- Cansancio.
- Anemia.
- Sangrados.
- Aparición de hematomas.
Síntomas digestivos
También se han descrito efectos gastrointestinales, que deben valorarse dentro del seguimiento clínico, especialmente si aparecen junto con fiebre, debilidad intensa u otros signos de inflamación sistémica.
Pueden incluir:
- Náuseas.
- Vómitos.
- Diarrea.
En conjunto, estos efectos secundarios explican por qué la terapia CAR-T debe administrarse en entornos especializados y con equipos preparados para detectar y tratar complicaciones de forma precoz.
Su potencial terapéutico es importante, pero también lo es el control de los riesgos asociados a una activación intensa del sistema inmunitario.
El futuro de las terapias CAR-T
Aunque las terapias CAR-T han avanzado sobre todo en cánceres hematológicos, su desarrollo sigue abierto. La investigación actual busca ampliar sus aplicaciones, mejorar su seguridad y superar algunos retos, como la recaída por pérdida del antígeno reconocido o la dificultad de aplicar esta estrategia en tumores sólidos.
Investigación de CAR-T en tumores sólidos
Uno de los principales desafíos es trasladar los resultados obtenidos en leucemias, linfomas y mieloma múltiple a tumores sólidos. En estos casos, la respuesta es más compleja y todavía se están estudiando formas de mejorar la eficacia y reducir posibles toxicidades.
Una de las líneas investigadas dentro de los tumores sólidos es el cáncer de mama HER2+. Los estudios se centran en diseñar células CAR-T capaces de reconocer HER2, pero con especial atención a la seguridad, ya que esta proteína también puede estar presente en tejidos sanos.
Nuevas dianas terapéuticas
Otra línea de futuro es identificar nuevos antígenos tumorales. Esto permitiría diseñar terapias CAR-T frente a señales distintas a las ya utilizadas, como CD19, y reducir el riesgo de recaída cuando las células tumorales dejan de expresar el antígeno inicial.
CAR-T alogénicas o universales
También se investiga el desarrollo de células CAR-T procedentes de donantes sanos. Este enfoque podría facilitar tratamientos preparados con antelación, aunque todavía plantea retos relacionados con la seguridad, la compatibilidad inmunológica y el control de la respuesta.
En conjunto, el futuro de las terapias CAR-T pasa por ampliar sus aplicaciones, mejorar su seguridad y hacerlas más precisas frente a distintos tipos de cáncer. Su evolución muestra cómo la biotecnología está abriendo nuevas posibilidades en la investigación y el tratamiento oncológico.
Referencias
Franceschi, J. L. (2017). Terapia celular con linfocitos CAR-T: una droga viviente. Revista Médica de Panamá, 37(2). Disponible en: https://access.revistamedica.org/index.php/rmdp/article/view/461
Cuenca, J. A., Schettino, M. G., Vera, K. E., & Tamariz, L. E. (2022). Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos: revisión de la literatura. Gaceta Mexicana de Oncología, 21(1), 17-25. https://doi.org/10.24875/j.gamo.21000181
Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., et al. (2019). ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 25(4), 625-638. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758
Li, Y., Ming, Y., Fu, R., Li, C., Wu, Y., Jiang, T., Li, Z., Ni, R., Li, L., Su, H., & Liu, Y. (2022). The pathogenesis, diagnosis, prevention, and treatment of CAR-T cell therapy-related adverse reactions. Frontiers in Pharmacology, 13, 950923. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.950923
Brudno, J. N., & Kochenderfer, J. N. (2024). Current understanding and management of CAR T cell-associated toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology, 21, 501-521. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00903-0
Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., Bader, P., Verneris, M. R., Stefanski, H. E., Myers, G. D., et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 378, 439-448. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866
Schuster, S. J., Bishop, M. R., Tam, C. S., Waller, E. K., Borchmann, P., McGuirk, J. P., Jäger, U., Jaglowski, S., Andreadis, C., Westin, J. R., et al. (2019). Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 380, 45-56. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804980
Neelapu, S. S., Locke, F. L., Bartlett, N. L., Lekakis, L. J., Miklos, D. B., Jacobson, C. A., Braunschweig, I., Oluwole, O. O., Siddiqi, T., Lin, Y., et al. (2017). Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 377, 2531-2544. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707447
Berdeja, J. G., Madduri, D., Usmani, S. Z., Jakubowiak, A., Agha, M., Cohen, A. D., Stewart, A. K., Hari, P., Htut, M., Lesokhin, A., et al. (2021). Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. The Lancet, 398(10297), 314-324. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00933-8
Marzal Martí, B. (2023). Receptor antigénico quimérico en linfocitos T para el tratamiento del cáncer de mama HER2+ [Tesis doctoral, Universitat de Barcelona]. Disponible en: https://hdl.handle.net/2445/210822
Hospital Clínic Barcelona. (2023). ¿Cómo se hace la terapia CART? Disponible en: https://www.clinicbarcelona.org/asistencia/pruebas-y-procedimientos/inmunoterapia/como-se-hace-la-terapia-cart
Preguntas frecuentes
- ¿Qué tan eficaz es el tratamiento con células CAR T?
La eficacia varía según el cáncer y la terapia utilizada. En el ensayo ELIANA, con tisagenlecleucel en leucemia linfoblástica aguda B, se comunicó una remisión global del 82%; en linfoma B grande, los ensayos JULIET y ZUMA-1 notificaron respuestas globales del 52% y 83%, respectivamente; y en mieloma múltiple, CARTITUDE-1 comunicó una respuesta global del 97%.
Cabe recalcar que estas cifras proceden de ensayos concretos y no se aplican por igual a todos los pacientes.
- ¿Es posible recibir terapia con células T CAR más de una vez?
Puede ser posible en algunos casos, pero depende de la evolución de la enfermedad, la respuesta al primer tratamiento, los efectos secundarios y si las células tumorales siguen presentando el antígeno frente al que actúa la terapia.
- ¿Es lo mismo CAR-T que inmunoterapia?
No exactamente. La terapia CAR-T es un tipo de inmunoterapia, porque utiliza células del sistema inmunitario para combatir el cáncer. También se considera una terapia celular, ya que emplea células vivas modificadas como parte activa del tratamiento.
- ¿Cuánto dura el tratamiento de CAR-T?
Según tratamientos realizados en hospitales del grupo Clínic Barcelona, la duración depende del tipo de CAR-T, la respuesta del paciente y el centro en el que se realice. La recolección de células T puede durar entre 4 y 6 horas, mientras que la infusión suele realizarse en unos 15-30 minutos.
Sin embargo, el proceso completo es más largo: la modificación genética puede requerir varias semanas y la recuperación posterior puede prolongarse durante semanas o incluso meses.